DRKS - Deutsches Register Klinischer Studien

Studienakronym/Studienabkürzung

RADIANCE

Internetseite der Studie

https://radiance-studie.de

Allgemeinverständliche Kurzbeschreibung

Die Häufigkeit des Analkarzinoms steigt in den westlichen Industrienationen in den letzten Dekaden deutlich an. Ursächlich ist in den meisten Fällen eine virale Infektion mit dem Humanen Papillomavirus. Standardbehandlung ist die Kombination aus Radiotherapie (28 Fraktionen über 5-6 Wochen) und einer begleitenden Chemotherapie mit den Substanzen 5-Fluorouracil und Mitomycin C. Eine radikale Operation mit Anlage eines dauerhaften, künstlichen Darmausgangs (Anus präter) ist nur bei klinischem Nicht-Ansprechen des Tumors auf die Radiochemotherapie oder bei lokalem Wiederauftreten (Rezidiv) notwendig. Während die vollständige Heilung bei frühen Tumorstadien zumeist gelingt (85%-90%), ist ein Nicht-Ansprechen oder ein Rückfall des Tumors bei lokal fortgeschrittenen Tumoren (Tumorgröße > 5 cm und/oder Lymphknotenbefall) bei rund 40% der Patienten zu erwarten. Für diese letztere Patientengruppe ist eine Verbesserung der Therapie daher dringend notwendig, und eine solche potentielle Therapieoptimierung soll in unsere RADIANCE-Studie untersucht werden. Die RADIANCE-Studie wird an 20 bundesdeutschen Zentren mit besonderer Expertise in der Behandlung des Analkarzinoms durchgeführt. Patientinnen und Patienten mit einem lokal fortgeschrittenen Analkarzinom erhalten in einem randomisierten Studiendesign entweder die oben beschriebenen Standardbehandlung (Radiochemotherapie mit 5-FU/Mitomycin C) oder eine identische Radiochemotherapie plus einen Antikörper mit immunmodulierenden Eigenschaften (Durvalumab). Nach den bisherigen Erkenntnissen zu dem Immuntherapeutikum Durvalumab als Monotherapeutikum (u.a. in zwei frühen Phase I/II-Studien beim metastasierten oder rezidivierten Analkarzinom) ist dessen Wirksamkeit (Ansprechrate) beim Analkarzinom durchaus vielversprechend bei insgesamt guter Verträglichkeit. Dieser Antikörper wird in der RADIANCE-Studie insgesamt 12 Mal im Abstand von 4 Wochen appliziert, die erste Gabe erfolgt dabei schon 14 Tage vor Radiochemotherapie. Wir hoffen, dass sich die definitiven Heilungsraten (das sog. krankheitsfreie Überleben) durch diesen experimentellen Therapieansatz weiter verbessern lassen (von zu erwartenden 60% nach 3 Jahren mit der Standardtherapie auf 80% im experimentellen Arm). Zum statistisch validen Nachweis dieses Unterschiedes müssen insgesamt 178 Patienten in der Studie behandelt und insgesamt mindestens 3 Jahre nachbeobachtet werden. Weitere Endpunkte umfassen unter anderem die Verträglichkeit und Nebenwirkungsrate der Kombinationstherapie sowie funktionelle Aspekte zur Schließmuskelfunktion und die Lebensqualität (als sogenannte PROMs, d.h. von Patientinnen und Patienten, nicht vom Arzt, berichtete Ergebnisse).

Wissenschaftliche Kurzbeschreibung

Die Inzidenz des Analkarzinoms stieg in den westlichen Industrienationen in den letzten Dekaden deutlich an [1]. Für die Ätiologie des Analkarzinoms spielt die Infektion mit dem Humanen Papillomavirus (HPV) eine entscheidende Rolle. Der Nachweis von HPV im Tumorgewebe gelingt in 85 - 100% aller Patienten [2]. Standardbehandlung ist seit Jahrzehnten unverändert die definitive, konkomitante Radiochemotherapie (RCT) mit 5-Fluorouracil (5-FU) und Mitomycin C (MMC) [3]. Die Salvage-Operation kommt nur bei klinischem Nicht-Ansprechen des Tumors nach RCT oder bei lokoregionärem Rezidiv zum Einsatz. Bislang durchgeführte, randomisierte Studien konnten weder einen Vorteil für eine zusätzlich Chemotherapie als Induktiontherapie vor RCT, noch als additive Therapie nach RCT zeigen [4, 5]. Auch die Dosis-Eskalation der Strahlentherapie zeigte in Phase-III-Studien keinen signifikanten Benefit [6]. Trotz der insgesamt guten Prognose des Analkarzinoms, insbesondere für frühe Tumorstadien (T1-2N0), beträgt das krankheitsfreie Überleben für lokal fortgeschrittene Tumore (T3-4N0, TanyN+) nach Standard-RCT nur etwa 60%. Für letztere Patientengruppe ist eine weitere Therapie-Optimierung daher dringend notwendig. Die RADIANCE-Studie ist eine multizentrische, offene, randomisierte Phase II-Studie, die für Patientinnen und Patienten mit Analkarzinom testet, ob sich durch Hinzunahme des Programmed-death-Ligand 1 (PD-L1)-Inhibitors Durvalumab zur Standard-RCT das Krankheitsfreie Überleben gegenüber der alleinigen RCT mit 5-FU/MMC verbessern lässt. Eingeschlossen werden Patientinnen und Patienten mit einem histologisch nachgewiesenen, lokal fortgeschrittenem Plattenepithelkarzinom des Analkanal-/Analrandes in den Tumorstadien T3-4N0 oder TanyN1 (UICC-Stadien IIB-IIIC). Der primäre Endpunkt ist das krankheitsfreie Überleben (Disease free survival, DFS, ausführliche Darstellung der Event-Definitionen im Protokoll, Kapitel 2.1). Die Hypothese ist, dass eine Verbesserung des DFS nach 3 Jahren von 60% im Kontrollarm auf 80% im experimentellen Arm gezeigt werden kann. Dafür ist ein Stichprobenumfang von 178 Patienten (89 in jedem Arm bei 1:1 Randomisierung, inklusive 10% drop-out-Rate) bei einer Power von 80% und einem einseitigen Typ-I-Fehler von 2,5% notwendig. Sekundäre Endpunkte umfassen die Therapiedurchführbarkeit, Akut- und Spättoxizität, Aspekte der Lebensqualität und funktionale Langzeitergebnisse, die kumulative Rate an Komplettremissionen, Lokalrezidiven, Fernmetastasen, Kolostomiefreies-Überleben sowie das Gesamtüberleben. Zwanzig bundesdeutsche Zentren haben bereits ihre Teilnahme an dieser multizentrischen Studie zugesagt, darunter alle Standorte des Deutschen Konsortiums für Translationale Krebsforschung (DKTK). Ein translationales Begleitprojekt zum molekularen Profiling und zum Monitoring der immunmodulierenden Effekte der Kombinationstherapie wird in Kooperation mit der DKTK-ROG (Radiation Oncology Group) und dem Frankfurt Cancer Institute (FCI) unter Leitung von Prof. Fokas, Frankfurt, aufgelegt. [1] Shiels MS, Kreimer AR, Coghill AE, Darragh TM, Devesa SS. Anal Cancer Incidence in the United States, 1977-2011: Distinct Patterns by Histology and Behavior. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2015;24:1548-56. [2] Martin D, Rodel F, Balermpas P, Rodel C, Fokas E. The immune microenvironment and HPV in anal cancer: Rationale to complement chemoradiation with immunotherapy. Biochimica et biophysica acta. 2017;1868:221-30. [3] Martin D, Balermpas P, Winkelmann R, Rodel F, Rodel C, Fokas E. Anal squamous cell carcinoma - State of the art management and future perspectives. Cancer treatment reviews. 2018;65:11-21. [4] James RD, Glynne-Jones R, Meadows HM, Cunningham D, Myint AS, Saunders MP, et al. Mitomycin or cisplatin chemoradiation with or without maintenance chemotherapy for treatment of squamous-cell carcinoma of the anus (ACT II): a randomised, phase 3, open-label, 2 x 2 factorial trial. The Lancet Oncology. 2013;14:516-24. [5] Gunderson LL, Winter KA, Ajani JA, Pedersen JE, Moughan J, Benson AB, 3rd, et al. Long-term update of US GI intergroup RTOG 98-11 phase III trial for anal carcinoma: survival, relapse, and colostomy failure with concurrent chemoradiation involving fluorouracil/mitomycin versus fluorouracil/cisplatin. J Clin Oncol. 2012;30:4344-51. [6] Peiffert D, Tournier-Rangeard L, Gerard JP, Lemanski C, Francois E, Giovannini M, et al. Induction chemotherapy and dose intensification of the radiation boost in locally advanced anal canal carcinoma: final analysis of the randomized UNICANCER ACCORD 03 trial. J Clin Oncol. 2012;30:1941-8.