Prospektive Validierung eines Urintests zur frühen und genauen Prognose kritischer Verlaufskomplikationen bei Patienten mit SARS-CoV-2-Infektion
Organisatorische Daten
- DRKS-ID der Studie:
- DRKS00022495
- Status der Rekrutierung:
- Rekrutierung abgeschlossen, Studie abgeschlossen
- Registrierungsdatum in DRKS:
- 25.08.2020
- Letzte Aktualisierung in DRKS:
- 04.07.2023
- Art der Registrierung:
- Retrospektiv
Studienakronym/Studienabkürzung
Crit-Cov-U
Internetseite der Studie
Allgemeinverständliche Kurzbeschreibung
Mit Hilfe der Untersuchung von Proteinfragmentmustern im Urin (Urin-proteomics) soll der Schweregrad der Covid-19 Erkrankung vorhergesagt werden.
Wissenschaftliche Kurzbeschreibung
Die Entwicklung von kritischen Verläufen der Sars-Cov-2 Infektion kann zu Beginn der Erkrankung nicht vorhergesagt werden. In die Studie sollen 1000 Patienten eingeschlossen werden, bei denen eine SARS-CoV-2-Infektion durch respiratorischen PCR-Nachweis [3] von SARS-CoV-2 (Rachenspülwasser oder Nasopharyngealabstrich) bei Erkrankungsbeginn diagnostiziert wurde. Zur Patientenrekrutierung ist eine enge Zusammenarbeit mit den klinischen Behandlungszentren des "Ständigen Arbeitskreis der Kompetenz- und Behandlungszentren für Krankheiten durch hochpathogene Erreger" (STAKOB) am Robert-Koch-Institut (RKI) vorgesehen. Klinische und demografische Daten, sowie Daten zur Schwere des Krankheitsverlauf werden über elektronisches Case Report Form (eCRF) in pseudonymisierter Form registriert. Urinproben werden an Tag 0-2, Tag 4-7 und eine dritte Probe an Tag 7-21 asserviert. Eine Einordnung in moderate, schwere und kritische Krankheitsverläufe wird nach den Klassifikationskriterien der WHO durchgeführt (zu finden unter: https://www.who.int/docs/default-source/coronaviruse/who-china-joint-mission-on-covid-19-final-report.pdf), die auch intensivmedizinische Versorgung, Beatmung und Tod als patientenrelevante Endpunkte erfasst. Im Proteomlabor werden die Urinproben nach etablierten SOP-Vorgaben und konform zur ISO-Norm 13485/2016 erfasst, präpariert, mittels CE-MS gemessen, ausgewertet und patientenspezifische Peptidlisten erstellt. Die Peptidprofile der ersten 250 Patienten zu allen Probenzeitpunkten werden zur Verifizierung der in der Pilotstudie ermittelten 31 mit dem Schweregrad der SARS-CoV-2-Infektion assoziierten Peptidmarker verwendet. Basierend auf den Ergebnissen der statistischen Analyse wird das in einer vorherigen Pilotstudie etablierte COVID31-Klassifikationsmodel angepasst. Über eine Klassifikation der ersten 250 Patienten zu allen Probenzeitpunkten wird der Grenzwert für ein positives Testergebnis hinsichtlich der Vorhersage eines kritischen Krankheitsverlaufs in der totalen Kreuzvalidierung ermittelt und anschließend an 750 Patienten validiert. Die finale Auswertung der Studie erfolgt mittels der etablierten statistischen Verfahren Receiver Operating Characteristics- und Precision Recall-Kurven, sowie uni-/multivariate Cox-Regressions-analysen.
Untersuchte Krankheit, Gesundheitsproblem
- ICD10:
- U07.9 - Nicht belegte Schlüsselnummer U07.9
- Gesunde Probanden:
- Nein
Interventionsgruppen, Beobachtungsgruppen
- Arm 1:
- Nicht zutreffend (Beobachtungsstudie) Patienten werden bzgl. ihres Urinproteoms untersucht und verglichen ob ein Proteom-Risikoscore mit dem klinischen Schweregrad der Covid-19 Erkrankung assoziiert ist
Endpunkte
- Primärer Endpunkt:
- Vorhersagestärke eines Urinproteinfragmentmusters (Proteomik) für den Schweregrad der Covid19 Erkrankung
- Sekundärer Endpunkt:
- Bester Zeitpunkt zur Urin-proteomischen Schweregradvorhersage der Covid-19 Erkrankung
Studiendesign
- Studienzweck:
- Prognose
- Retrospektiv/Prospektiv:
- Prospektive Beobachtung
- Studientyp:
- Nicht-interventionell
- Längsschnitt/Querschnitt:
- Querschnittsstudie
- Studientyp nicht-interventionell:
- Epidemiologische Studie
Rekrutierung
- Status der Rekrutierung:
- Rekrutierung abgeschlossen, Studie abgeschlossen
- Grund, falls Rekrutierung eingestellt oder zurückgezogen:
- Kein Eintrag
Rekrutierungsorte
- Rekrutierungsländer:
-
- Deutschland
- Frankreich
- Österreich
- Polen
- Schweden
- Spanien
- Anzahl Prüfzentren:
- Multizentrisch
- Rekrutierungsstandort(e):
-
- Klinik Leipzig
Rekrutierungszeitraum und Teilnehmerzahl
- Geplanter Studienstart:
- 01.08.2020
- Tatsächlicher Studienstart:
- 01.08.2020
- Geplantes Studienende:
- Kein Eintrag
- Tatsächliches Studienende:
- 31.10.2021
- Geplante Teilnehmeranzahl:
- 1000
- Tatsächliche Teilnehmeranzahl:
- 1012
Einschlusskriterien
- Geschlecht:
- Alle
- Mindestalter:
- 18 Jahre
- Höchstalter:
- kein Höchstalter
- Weitere Einschlusskriterien:
- Covid-19 Erkrankung Fähigkeit zur Einverständniserklärung
Ausschlusskriterien
Anurie
Adressen
Initiator der Studie (Primärer Sponsor)
- Adresse:
- Medizinische Hochschule Hannover HannoverClinical Trial CenterProf. Dr. med. Heiko von der LeyenCarl-Neuberg-Str. 130625 HannoverDeutschland
- Telefon:
- +49 511 532 115-10
- Fax:
- Kein Eintrag
- Kontakt per E-Mail:
- Kontakt per E-Mail
- URL der Einrichtung:
- http://www.mh-hannover.de
- Wissenschaftsinitiierte Studie (IST/IIT):
- Ja
Kontakt für wissenschaftliche Anfragen
- Adresse:
- Klinik für Infektiologie, Nephrologie, RheumatologieProf. Dr. med. Joachim BeigeDelitzscher Strasse 141 / Haus 5404129 LeipzigDeutschland
- Telefon:
- 0341/9092613
- Fax:
- Kein Eintrag
- Kontakt per E-Mail:
- Kontakt per E-Mail
- URL der Einrichtung:
- http://www.sanktgeorg.de/nephro.html
Kontakt für allgemeine Anfragen
- Adresse:
- Medizinische Hochschule HannoverHannover Clinical Trial CenterProf. Dr. Heiko von der LeyenCarl-Neuberg-Str. 130625 HannoverDeutschland
- Telefon:
- +49 (0) 511 532 115-10
- Fax:
- Kein Eintrag
- Kontakt per E-Mail:
- Kontakt per E-Mail
- URL der Einrichtung:
- http://www.mh-hannover.de
Wissenschaftliche Leitung (PI)
- Adresse:
- Klinik für Infektiologie, Nephrologie, RheumatologieProf. Dr. med. Joachim BeigeDelitzscher Strasse 141 / Haus 5404129 LeipzigDeutschland
- Telefon:
- 0341/9092613
- Fax:
- Kein Eintrag
- Kontakt per E-Mail:
- Kontakt per E-Mail
- URL der Einrichtung:
- http://www.sanktgeorg.de/nephro.html
Finanzierungsquellen
Öffentliche Förderinstitutionen, aus Steuermitteln getragene Institutionen (DFG, BMBF u. a.)
- Adresse:
- Bundesministerium für GesundheitRochusstraße 153123 BonnDeutschland
- Telefon:
- 030 18441-0
- Fax:
- Kein Eintrag
- Kontakt per E-Mail:
- Kontakt per E-Mail
- URL der Einrichtung:
- Kein Eintrag
Ethikkommission
Adresse der Ethikkommission
- Adresse:
- Sächsische Landesärztekammer EthikkommissionSchützenhöhe 1601099 DresdenDeutschland
- Telefon:
- +49-351-8267333
- Fax:
- +40-351-8267332
- Kontakt per E-Mail:
- Kontakt per E-Mail
- URL der Einrichtung:
- Kein Eintrag
Votum der federführenden Ethikkommission
- Votum der federführenden Ethikkommission
- Antragsdatum bei der Ethikkommission:
- 08.07.2020
- Bearbeitungsnummer der Ethikkommission:
- EK-BR-88/20-1
- Votum der Ethikkommission:
- Zustimmende Bewertung
- Datum des Votums:
- 29.07.2020
Weitere Identifikationsnummern
- Andere Primär-Register-ID:
- Kein Eintrag
- EudraCT-Nr.:
- Kein Eintrag
IPD - Individual Participant Data / Teilnehmerbezogene Daten
- Planen Sie, die teilnehmerbezogenen Daten (IPD) anderen Forschern anonymisiert zur Verfügung zu stellen?:
- Nein
- IPD Sharing Plan:
- N.a
Studienprotokoll und weitere Studiendokumente
- Studienprotokolle:
- Beige et al. 2020
- Abstract zur Studie:
- Background The SARS-CoV-2 pandemic is a worldwide challenge. The CRIT-CoV-U pilot study generated a urinary proteomic biomarker consisting of 50 peptides (COV50), which predicted death and disease progression from SARS-CoV-2. After the interim analysis presented for the German Government, here, we aimed to analyse the full dataset to consolidate the findings and propose potential clinical applications of this biomarker. Methods CRIT-CoV-U was a prospective multicentre cohort study. In eight European countries (Austria, France, Germany, Greece, North Macedonia, Poland, Spain, and Sweden), 1012 adults with PCR-confirmed COVID-19 were followed up for death and progression along the 8-point WHO scale. Capillary electrophoresis coupled with mass spectrometry was used for urinary proteomic profiling. Statistical methods included logistic regression and receiver operating characteristic curve analysis with a comparison of the area under curve (AUC) between nested models. Hospitalisation costs were derived from the care facility corresponding with the Markov chain probability of reaching WHO scores ranging from 3 to 8 and flat-rate hospitalisation costs adjusted for the gross per capita domestic product of each country. Findings From June 30 to Nov 19, 2020, 228 participants were recruited, and from April 30, 2020, to April 14, 2021, 784 participants were recruited, resulting in a total of 1012 participants. The entry WHO scores were 1–3 in 445 (44%) participants, 4–5 in 529 (52%) participants, and 6 in 38 (4%) participants; and of all participants, 119 died and 271 had disease progression. The odds ratio (OR) associated with COV50 in all 1012 participants for death was 2·44 (95% CI 2·05–2·92) unadjusted and 1·67 (1·34–2·07) when adjusted for sex, age, BMI, comorbidities, and baseline WHO score; and for disease progression, the OR was 1·79 (1·60–2·01) when unadjusted and 1·63 (1·41–1·91) when adjusted (p<0·0001 for all). The predictive accuracy of the optimised COV50 thresholds was 74·4% (71·6–77·1%) for mortality (threshold 0·47) and 67·4% (64·4–70·3%) for disease progression (threshold 0·04). When adjusted for covariables and the baseline WHO score, these thresholds improved AUCs from 0·835 to 0·853 (p=0·033) for death and from 0·697 to 0·730 (p=0·0008) for progression. Of 196 participants who received ambulatory care, 194 (99%) did not reach the 0·04 threshold. The cost reductions associated with 1 day less hospitalisation per 1000 participants were million Euro (M€) 0·887 (5–95% percentile interval 0·730–1·039) in participants at a low risk (COV50 <0·04) and M€2·098 (1·839-2·365) in participants at a high risk (COV50 ≥0·04). Interpretation The urinary proteomic COV50 marker might be predictive of adverse COVID-19 outcomes. Even in people with mild-to-moderate PCR-confirmed infections (WHO scores 1–4), the 0·04 COV50 threshold justifies earlier drug treatment, thereby potentially reducing the number of days in hospital and associated costs
- Weitere Studiendokumente:
- Kein Eintrag
- Hintergrundliteratur:
- Kein Eintrag
- Verwandte DRKS-Studien:
- Kein Eintrag
Veröffentlichung der Studienergebnisse
- Geplante Publikation:
- Ab Anfang 2021
- Publikationen/Studienergebnisse:
- Staessen JA, Wendt R, Yu YL, Kalbitz S, Thijs L, Siwy J, Raad J, Metzger J, Neuhaus B, Papkalla A, von der Leyen H, Mebazaa A, Dudoignon E, Spasovski G, Milenkova M, Canevska-Taneska A, Salgueira Lazo M, Psichogiou M, Rajzer MW, Fuławka Ł, Dzitkowska-Zabielska M, Weiss G, Feldt T, Stegemann M, Normark J, Zoufaly A, Schmiedel S, Seilmaier M, Rumpf B, Banasik M, Krajewska M, Catanese L, Rupprecht HD, Czerwieńska B, Peters B, Nilsson Å, Rothfuss K, Lübbert C, Mischak H, Beige J; CRIT-CoV-U investigators. Predictive performance and clinical application of COV50, a urinary proteomic biomarker in early COVID-19 infection: a prospective multicentre cohort study. Lancet Digit Health. 2022 Oct;4(10):e727-e737. doi: 10.1016/S2589-7500(22)00150-9. Epub 2022 Aug 31. Erratum in: Lancet Digit Health. 2023 Feb;5(2):e58. PMID: 36057526; PMCID: PMC9432869.
- Wendt R, Thijs L, Kalbitz S, Mischak H, Siwy J, Raad J, Metzger J, Neuhaus B, Leyen HV, Dudoignon E, Mebazaa A, Spasovski G, Milenkova M, Canevska-Talevska A, Czerwieńska B, Wiecek A, Peters B, Nilsson Å, Schwab M, Rothfuss K, Lübbert C, Staessen JA, Beige J; CRIT-COV-U investigators. A urinary peptidomic profile predicts outcome in SARS-CoV-2-infected patients. EClinicalMedicine. 2021 Jun;36:100883. doi: 10.1016/j.eclinm.2021.100883. Epub 2021 May 3. PMID: 33969282; PMCID: PMC8092440.
- Latosinska A, Siwy J, Cherney DZ, Perkins BA, Mischak H, Beige J. SGLT2-Inhibition reverts urinary peptide changes associated with severe COVID-19: An in-silico proof-of-principle of proteomics-based drug repurposing. Proteomics. 2021 Oct;21(20):e2100160. doi: 10.1002/pmic.202100160. Epub 2021 Sep 15. PMID: 34477316; PMCID: PMC8646299.
- Wendt R, Lingitz MT, Laggner M, Mildner M, Traxler D, Graf A, Krotka P, Moser B, Hoetzenecker K, Kalbitz S, Lübbert C, Beige J, Ankersmit HJ. Clinical Relevance of Elevated Soluble ST2, HSP27 and 20S Proteasome at Hospital Admission in Patients with COVID-19. Biology (Basel). 2021 Nov 15;10(11):1186. doi: 10.3390/biology10111186. PMID: 34827178; PMCID: PMC8615143.
- Siwy J, Wendt R, Albalat A, He T, Mischak H, Mullen W, Latosinska A, Lübbert C, Kalbitz S, Mebazaa A, Peters B, Stegmayr B, Spasovski G, Wiech T, Staessen JA, Wolf J, Beige J. CD99 and polymeric immunoglobulin receptor peptides deregulation in critical COVID-19: A potential link to molecular pathophysiology? Proteomics. 2021 Oct;21(20):e2100133. doi: 10.1002/pmic.202100133. Epub 2021 Aug 21. PMID: 34383378; PMCID: PMC8420529.
- Datum der ersten Publikation von Ergebnissen:
- 03.05.2021
- DRKS-Eintrag erstmalig mit Ergebnissen publiziert:
- 04.07.2023
Grundlegende Ergebnisse
- Basic Reporting/Ergebnistabellen:
- Kein Eintrag
- Kurzzusammenfassung der Ergebnisse:
- Nach der publizierten Zwischenanalyse wurde der gesamte Datensatz analysiert, um die Ergebnisse zu konsolidieren und klinische Anwendungen vorzuschlagen. Außerdem wurden an den Daten der Interimsanalyse innovative mechanistischen Ansätze für die Therapie von COVID-19 gewonnen [3,4]. In acht europäischen Ländern wurden 1012 Erwachsene mit PCR-bestätigtem COVID-19 auf der 8-Punkte-WHO-Skala auf Tod und Fortschreiten der Erkrankung untersucht. Zu den statistischen Methoden gehörten logistische Regression, Receiver-Operating-Curve-Analyse mit Vergleich der Fläche unter der Kurve (AUC) zwischen verschachtelten Modellen. Modellierte Kosten für Krankenhausaufenthalte wurden mittels Markov-Ketten analysiert. Die WHO-Eingangs-Scores waren 1-3, 4-5 und 6 bei 445 (44,0%), 529 (52,3%) und 38 (3,8%) bei 1012 Patienten, von denen 119 verstarben und 271 einen progredienten Krankheitsverlauf hatten. Die standardisierten Odds Ratios, die mit COV50 für den Tod assoziiert waren, betrugen 2,44 (95% CI, 2,05…2,92) unbereinigt und 1,67 (1,34…2,07), wenn sie um Geschlecht, Alter, BMI, Komorbiditäten und WHO-Basis-Score bereinigt wurden und 1,79 (1,60…2,01) bzw. 1,63 (1,40…1,90) für das Fortschreiten der Krankheit (p<0,0001). Die Vorhersagegenauigkeit der optimierten COV50-Schwellenwerte betrug 74,4 % (95 % CI 71,6…77,1) für die Sterblichkeit (Schwellenwert 0,47) und 67,4 % (64,1…70,3) für das Fortschreiten der Krankheit (Schwellenwert 0,04). Zusätzlich zu den Kovariablen und dem WHO-Basis-Score verbesserten diese Schwellenwerte die AUC´s von 0,835 auf 0,853 (p=0,0331) und von 0,697 auf 0,730 (p=0,0008) für Tod bzw. Progression. Von 196 ambulanten Patienten erreichten 194 (99,0 %) nicht die 0,04 Proteom-Klassifikatorschwelle für Progression. Ein früheres therapeutisches Eingreifen, das sich an den COV50-Werten für Hochrisikopatienten orientiert, dürfte die Zahl der Krankenhaustage mit einer Kostenreduzierung pro 1000 Patiententage in Höhe von 1,208 Mio. € (95 % CI, 1,035…1,406) bei niedrigem Risiko (COV50 <0,04) und bis 4,503 Mio. € (4,107 bis 4,864) bei hohem Risiko (COV50 ≥0,04 und Alter ≥65 Jahre) beeinflussen.