DRKS - Deutsches Register Klinischer Studien

Studienakronym/Studienabkürzung

COVit

Internetseite der Studie

Kein Eintrag

Allgemeinverständliche Kurzbeschreibung

Aufgrund der Literatur erscheint es wahrscheinlich, dass eine Ernährungsintervention mit Nicotinamid (einer Form von Vitamin B3) die Therapie der SARS-CoV-2-Infektion (COVID-19) u.a. durch eine Verbesserung der Verfügbarkeit von Tryptophan und seiner stoffwechselunterstützenden Metaboliten (z.B. NAD) unterstützen kann. Eine Pilotphase der COVit-Studie zeigte einen Effekt von Nicotinamid auf die Zeit bis zum vollständigen Verschwinden der COVID-19-Symptome. Zudem ist Diarrhoe ein häufiges Symptom von COVID-19. Je 420 symptomatische Patienten mit bestätigter SARS-CoV-2-Infektion sollen daher in einem zweiten Teil der Studie für 4 Wochen verblindet pro Tag 1.000 mg Nicotinamid (500 mg herkömmliches Nicotinamid und 500 mg kontrolliert im Darm freigesetztes Nicotinamid) oder entsprechende Placebos einnehmen. Primärer Endpunkt der Studie ist das Auftreten einzelner COVID-19-Symptome zu Woche 0, Woche 2 (primärer Analysezeitpunkt), Woche 4 und Woche 6 sowie nach 6 Monaten. Sekundäre Endpunkte sind die Stärke von COVID-19-Symptomen, das Auftreten und die Stärke von Symptomen bei der 6-Monats-Nachverfolgung (Post-COVID-19-Syndrom, PCS), die Spiegel von Antikörpern gegen N-Protein und S-Protein von SARS-CoV-2 nach mindestens 6 Monaten, die vollständige Symptomfreiheit nach 2, 4 und 6 Wochen sowie die Zeit von der Diagnose bis zur Freiheit von einzelnen oder allen Symptomen. Als explorative Endpunkte werden u.a. die klinische WHO-Skala für COVID-19 und eine Entwicklung von schwerem COVID-19 (Untersuchung in einer Notaufnahme, Hospitalisierung mit mindestens 24 Stunden Sauerstoffpflicht, Intensivpflicht, Beatmungspflichtigkeit oder Tod), Änderungen bei Fatigue und Lebensqualität sowie verschiedene Biomarker untersucht. Die Patienten werden nach positiver Testung angesprochen, aufgeklärt und können über eine Webseite ihre Teilnahme erklären. Nach randomisierter Austeilung der Studienmedikation werden die Patienten zu Beginn (Woche 0) und nach 2, 4 und 6 Wochen sowie nach 6 Monaten in Telefoninterviews zu ihrem Krankheitsverlauf befragt. Bei bis zu 400 Patienten werden zu Woche 0, Woche 2, Woche 4, Woche 6 und nach 6 Monaten Stuhlproben gewonnen. Zusätzlich werden bei bis zu 20 ausgewählten Patienten neben Blutbild und Standardblutprofil verschiedene Entzündungsmarker und das Metabolom, insbesondere der Tryptophanstoffwechsel, untersucht. Bei diesen Patienten wird auch der Virenstamm durch Sequenzierung aus Nasen-Rachen-Abstrichen bestimmt. Bei ausgewählten Patienten wird neben den genannten Blutwerten auch die Pharmakokinetik von Nicotinamid, Nicotinsäure und Nicotinursäure sowie von Metaboliten des Nicotinamid- und Tryptophanstoffwechsels in den ersten 48 Stunden nach einer einmaligen Gabe der Studienpräparate untersucht. Im Stuhl werden die Veränderungen von Mikrobiom (bei 100–300 Patienten) sowie Metagenom und Metabolom (bei einer Subgruppe) analysiert. Die Studie soll schnelle Ergebnisse dahingehend produzieren, ob eine Supplementation von Nicotinamid den Krankheitsverlauf von COVID-19 lindern kann. Darüber hinaus soll durch eine Nachbefragung, einen Riechtest, einen für Telefonbefragungen validierten Kognitionstest (T3MS) und einen Test auf SARS-CoV-2-Antikörper nach mindestens 6 Monaten untersucht werden, ob die Supplementation einen Einfluss auf das PCS sowie die Immunreaktion und ggf. Impfung gegen SARS-CoV-2 hat.

Wissenschaftliche Kurzbeschreibung

Die Verfügbarkeit von Tryptophan und seiner Metabolite, insbesondere Nicotinamid (einer Form von Vitamin B3) als Baustein von NAD und NADP, sind wichtige Faktoren im Immunsystem. Fehlregulationen können zu Abwehrschwäche, aber auch zu chronischen Entzündungen führen (Nikolaus et al. 2017, Gastroenterology 153:1504; Agus et al. 2018, Cell Host Microbe 23:716; Sorgdrager et al. 2019, Front. Immunol. 10:2565; Taleb 2019, Front. Immunol. 10:2113; Pongratz et al. 2019, Clin. Exp. Rheumatol. 37:450). Gerade im Zusammenhang mit Lungenentzündungen sind bestimmte Stoffwechselprodukte des Tryptophans wichtig und können die Immunfunktionen der Lunge stärken und chronischen Veränderungen durch Entzündungsreaktionen in der Lunge entgegenwirken (Heseler et al. 2008, FEMS Immunol. Med. Microbiol. 52:273; Suzuki et al. 2011, J. Infect. 63:215; Meier et al. 2017, Clin. Chem. Lab. Med. 55:1060; Tsay et al. 2019, J. Transl. Med. 17:304; Michaudel et al. 2020, Front. Immunol. 11:144; Takei et al. 2020, Arthritis Res. Ther. 22:20; Zhou et al. 2020, Sci. Rep. 10:4436). Eine Supplementierung mit Nicotinamid hat eine stark entzündungshemmende Wirkung sowohl bei Tieren mit Tryptophanmangel als auch bei normal ernährten Tieren (Hashimoto et al. 2012, Nature 487:477; Waetzig & Seegert 2013, WO2013/186355; Bettenworth et al. 2014, Mol. Nutr. Food Res. 58:1474; Waetzig & Seegert 2015, WO2015/086838). Reduzierte Spiegel an Nicotinamid und damit NAD(P) behindern auch die Immunabwehr gegen Coronaviren (Heer et al. 2020, J. Biol. Chem. 295:17986) und den Zellstoffwechsel, insbesondere auch der Makrophagen und Epithelzellen. Gerade letztere unterliegen einer kritisch hohen Erneuerungsrate im Darm und in der Lunge. Eine weitere Verbindung zu SARS-CoV-2 jenseits von Entzündung und Immunsystem könnte auch der SARS-CoV-2-Eintrittsrezeptor ACE2 sein, da die Anwesenheit von ACE2 auf der Zelloberfläche die Aufnahme von Tryptophan über den Transporter B0AT1 ermöglicht (Hashimoto et al. 2012, Nature 487:477). Bei schweren Verläufen von Influenza werden ebenso wie bei chronischer Entzündung ein erhöhter Tryptophan-Abbau und damit erhöhte Kynurenin-Spiegel beobachtet, und Hemmung des Tryptophan-Abbaus hat im Tiermodell positive Effekte (Boergeling & Ludwig 2017, FEBS J. 284:218; Pizzini et al. 2019, Influenza Other Respir Viruses 13:603). Im Gegenzug gibt es Hinweise bei unterschiedlichsten Virustypen, dass Nicotinamid die Virusreplikation reduzieren und die Abwehrmechanismen des Körpers unterstützen kann, z.B. bei Vaccinia (Child et al. 1988, Virus Res. 9:119), HIV (Murray 2003, Clin. Infect. Dis. 36:453), Enteroviren (Moell et al. 2009, J. Med. Virol. 81:1082) oder Hepatitis B (Li et al. 2016, Arch. Virol. 161:621). Auch für die Bekämpfung der Infektion mit SARS-CoV-2 wird eine hinreichende Versorgung mit B-Vitaminen und explizit Nicotinamid zur Stärkung des Immunsystems empfohlen (Zhang & Liu 2020, J. Med. Virol. 92:479; Gharote 2020, Ind. J. Med. Sci. 72:25; Shi et al. 2020, Cell Death Differ. 27:1451; Shakoor et al. 2021, Maturitas 144:108). Hier wird besonders die Verbesserung der Abwehr bakterieller Sekundärinfektionen in Krankheitsmodellen hervorgehoben (Zhang & Liu 2020, J. Med. Virol. 92:479). In der COVit-Studie werden 1.000 mg Nicotinamid verabreicht, was weit unter potentiell schädlichen Dosen von etlichen Gramm pro Tag und sehr nahe am acceptable daily intake von 900 mg/Tag liegt (OECD-SIDS 2002, SIDS Initial Assessment Report for SIAM 15, Boston, MA, 22-25 October 2002; EFSA 2014, EFSA J. 12:3759). Mittlerweile legen etliche Publikationen den Einsatz von Nicotinamid bei COVID-19 nahe, aber es gibt keine Studiendaten dazu (Heer et al. 2020, J. Biol. Chem. 295:17986; Gharote 2020, Ind. J. Med. Sci. 72:25; Shi et al. 2020, Cell Death Differ. 27:1451; Shakoor et al. 2021, Maturitas 144:108; Mehmel et al. 2020, Nutrients 12:1616). In der Pilotphase der COVit-Studie erhielten Patienten 1.000 mg herkömmliches Nicotinamid oder 245 mg Kieselerde als eine placeboähnliche Nahrungsergänzung. Bei einer Qualitätskontrolle der Datenerhebung wurde überraschend beobachtet, dass wesentlich mehr Patienten aus der Nicotinamidgruppe bereits nach zweiwöchiger Gabe vollständig symptomfrei waren als in der Kieselerdegruppe. Aus der Literatur sind je nach Patientenpopulation ebenfalls sehr lange Rekonvaleszenzen zu erwarten, z.B. 43 % Symptomfreiheit 14–21 Tage nach positivem SARS-CoV-2-Test (Tenforde et al. 2020, MMWR Morb. Mortal. Wkly Rep. 69:993), <30 % ohne Atembeschwerden nach einem Monat (Marshall 2020, Nature 585:339), 32 % Symptomfreiheit nach 30 Tagen und immer noch nur 34 % nach 60 Tagen nach SARS-CoV-2-Diagnose (Carvalho-Schneider et al. 2020, Clin. Microbiol. Infect. 10.1016/j.cmi.2020.09.052), oder nur 12,6 % Symptomfreiheit nach im Mittel 60 Tagen (Carfi et al. 2020, JAMA 324:603). Zudem hat sich COVID-19 als Systemerkrankung mit einer unerwartet hohen gastrointestinalen Symptomhäufigkeit erwiesen (Mitsuyama et al. 2020, J. Clin. Med. 9:3630). Vor kurzem wurde publiziert, dass auch das Darmmikrobiom von COVID-19 deutlich und z.T. negativ beeinflusst wird (Yeoh et al. 2021, Gut 70:698). Die Verbindung zwischen dem Darmmikrobiom und dem Stoffwechsel von Tryptophan und Nicotinamid spielt bei Darmentzündungen eine wichtige Rolle (Hashimoto et al. 2012, Nature 487:477; Waetzig & Seegert 2013, WO2013/186355; Bettenworth et al. 2014, Mol. Nutr. Food Res. 58:1474; Waetzig & Seegert 2015, WO2015/086838). Daher werden in der Hauptphase der COVit-Studie nun zwei verschiedene Tabletten mit je 500 mg Nicotinamid als Prüfpräparate eingesetzt: die herkömmlichen Nicotinamidtabletten mit unmittelbarer Freisetzung aus der Pilotphase und die neu entwickelten CICR-NAM-Tabletten (controlled-ileocolonic-release nicotinamide), die das Nicotinamid verzögert und kontinuierlich ab dem unteren Dünndarm freisetzen. Dadurch soll die gastrointestinale positive Wirkung von Nicotinamid, speziell auch auf das Mikrobiom und dessen Interaktion mit dem Darm, erhöht werden, da das herkömmliche Nicotinamid sehr schnell in den Kreislauf aufgenommen wird (Fangmann et al. 2018, Diabetes Care 41:398). Eine Studie mit einem CICR-NAM-Prototyp hat gezeigt, dass die systemische Exposition durch diese neue Darreichungsform geringer sein wird als in der Pilotphase der Studie (Fangmann et al. 2018, Diabetes Care 41:398), in der die Exposition ohnehin schon nahe am acceptable daily intake lag (s.o.). Damit wird das ohnehin minimale Risiko für Nebenwirkungen noch weiter reduziert.