DRKS - Deutsches Register Klinischer Studien

Studienakronym/Studienabkürzung

CJK - Zerr

Internetseite der Studie

http://www.cjd-goettingen.de/

Allgemeinverständliche Kurzbeschreibung

Die klinische Prüfung dient der Evaluation der Wirksamkeit oral applizierten Doxycyclins im Vergleich zu Placebo auf die Überlebenszeit von CJK-Patienten. Die Placebo-Vergleichsgruppe soll den natürlichen Verlauf der Erkrankung darstellen. Weiteres Ziel ist die Erfassung des Effekts von Doxycyclin auf die Krankheitsprogression, insbesondere den Verfall des neurologischen und kognitiven Status, den Schweregrad der Behinderung und den Bewusstseinsgrad (gemäß Scores in funktionalen Skalen).

Wissenschaftliche Kurzbeschreibung

Die CJK ist eine subakute Enzephalopathie mit einer Inzidenz von 1-1,5 Fällen pro eine Million Einwohner pro Jahr. Das durchschnittliche Alter bei Krankheitsbeginn liegt bei 65 Jahren (Range 14-92); sie ist bei beiden Geschlechtern etwa gleich häufig. Wie einige andere menschliche Krankheiten (Kuru, Gerstmann-Sträussler-Schenker-Syndrom, letale familiäre Insomnie) sowie auch Scrapie bei Schafen und Ziegen und spongiforme Enzephalopathie des Rindes (BSE) gehört die CJK zur Gruppe der übertragbaren spongiformen Enzephalopathien oder Prionkrankheiten. Der pathogenetische Mechanismus dieser Krankheiten ist eine Konformationsänderung des zellulären Prionproteins (PrPc) in eine krankheitsspezifische Konformation (PrPSc), welche abnormale physikochemische Eigenschaften, wie Unlöslichkeit und Proteasen-Resistenz besitzt, und sich intrazerebral in Form von Aggregaten und Amyloidfibrillen ansammelt. Es gibt Evidenz dafür, dass PrPSc für neuropathologische Prozesse (neuronale Degeneration und Glia-Aktivierung) verantwortlich und essentiell für die Übertragbarkeit der Krankheit ist. In 85% d.F. tritt CJK sporadisch ohne ersichtliche Ursache auf (sCJK); in den anderen 15% d.F. liegt eine familiäre Form durch Mutationen im PrP-Gen (PRNP) vor, in seltenen Fällen ist die Erkrankung iatrogen. 1996 wurde in Großbritannien eine klinisch-pathologische Variante der Krankheit (vCJK) identifiziert, die auf den Kontakt mit BSE-infiziertem Gewebe zurückgeführt wird. Klinisch ist eine CJK vor allem durch eine schnell voranschreitende Demenz, begleitet von visuellen und zerebellären Störungen, extrapyramidalen Zeichen und Myoklonien gekennzeichnet. Periodische sharp-wave-Komplexe im EEG, erhöhte Konzentrationen von neuronalen Proteinen (14-3-3 und Tau-Protein) im Liquor, sowie Signalveränderungen in den Basalganglien, dem Thalamus und der Großhirnrinde im MRT sind typisch. In der Regel schreitet die Krankheit zum Stadium des akinetischen Mutismus fort und führt binnen weniger Monate zum Tode, die mediane Überlebenszeit liegt zwischen 5-7 Monaten. Allerdings erlauben diagnostische Fortschritte seit Neuestem die Identifizierung bisher unentdeckter atypischer Fälle, die ca. 10% der sCJK-Patienten ausmachen und z.B. Fälle von längerer Dauer einschließen. Diese phänotypische Heterogenität hängt mit den beiden folgenden Hauptfaktoren zusammen: Erstens dem Genotyp in Codon 129 im PRNP, d.h. einem häufigen Polymorphismus für entweder Methionin oder Valin und zweitens Varianten der Tertiärstruktur des PrPSc, die verschiedene Konformationen (genannt Typ 1 und Typ 2 PrPSc) mit unterschiedlichen physikochemischen und pathogenetischen Eigenschaften ergeben. Zudem wird die Überlebenszeit durch Geschlecht und Alter beeinflusst; die Krankheitsdauer ist bei Frauen und jungen Menschen signifikant länger. Gegenwärtig ist keine effektive Behandlung verfügbar. Obwohl für mehrere Verbindungen (z.B. Pentosan-Polysulfat, Polyen-Antibiotika, Tetrapyrrole, verzweigte Polyamine, Anthrazykline, Quinacrin) eine Antagonisierung der Prion-Vermehrung im Tier- oder Zellmodell der Krankheit nachgewiesen wurde, ist der Nutzen dieser Verbindungen zur Therapie beim Menschen begrenzt, hauptsächlich da sie die Blut-Hirn-Schranke (BHS) nicht überwinden können, toxisch sind und da ihre Gabe, wenn sie erst nach dem CJK-Symptombeginn begonnen wird, wie es in der Praxis geschehen würde, wirkungslos ist. Diese Präparate hatten keine signifikante Auswirkung auf das Überleben, allerdings verlangsamte sich der kognitive Abbau bei mit Flupirtin behandelten Patienten gegenüber der Kontrollgruppe. Klinische Studien in Bezug auf Quinacrin laufen derzeit in den USA bzw. GB, jedoch zeigen die bisher verfügbaren Daten keine Wirksamkeit. Eine weitere Verbindung in Erprobung ist Pentosan-Polysulfat, welche kontinuierlich intrazerebral-ventrikulär gegeben werden muss, da diese Substanz die BHS nicht überwindet. Sie scheint die klinische Progression der Erkrankung zu verlangsamen. Es sollte jedoch erwähnt werden, dass die Applikationsform dieser Substanz sehr invasiv und nicht frei von Komplikationen ist. Im Gegensatz dazu zeigen Arbeiten der Arbeitsgruppe um F. Tagliavini, Mailand, eine Wirkung von Tetrazyklinen und Derivaten bei klinisch apparenter CJK. In einer Reihe von Zellkulturversuchen und Tierexperimenten konnte ein Effekt des Doxycyclins, vermutlich über eine direkte Bindung an das pathologische PrPSc und somit Hemmung des Umfaltungsprozesses, gezeigt werden. Auf Grund dieser Beobachtungen erhielt eine kleine Gruppe von CJK-Patienten in Italien in den letzten fünf Jahren vom Zeitpunkt der Diagnose bis zum Tod eine Behandlung mit 100mg Doxycyclin täglich. Diese Substanz wurde den anderen im Experiment effektiven tetrazyklischen Verbindungen vorgezogen, da sie eine bessere Kinetik zeigt, BHS-gängig und wenig toxisch ist und selbst bei langfristigem Einsatz gut toleriert wird. Tatsächlich zeigten sich bei keinem der chronisch mit diesem Medikament behandelten CJK-Patienten unerwünschte Wirkungen. Die retrospektive Analyse zeigte, dass die mit Doxycyclin behandelten Personen (n=21) merklich länger überlebten (13,0 ± 4 Monate) als die Unbehandelten (n=78, 6,0 ± 7,0 Monate). Dieses Ergebnis basiert auf offener Beobachtung daher muss die Wirksamkeit von Doxycyclin bei CJK in einer randomisierten, placebokontrollierten, doppelblinden klinischen Prüfung verifiziert werden. Einem positiven Ergebnis dieser Studie würden sich ähnliche Studien bei anderen, auf einer Fehlfaltung von Proteinen beruhenden neurodegenerativen Erkrankungen anschließen, denn die Wirkung von Doxycyclin scheint mehr auf einer direkten Interaktion mit abnormalen Proteinen mit extensiver beta-Faltblattstruktur als mit spezifischen Aminosäuresequenzen zu beruhen. Der Leiter der klinischen Prüfung und die Prüfärzte werden sich während der Dauer der klinischen Prüfung über ggf. wesentliche neue Erkenntnisse zum Thema CJK und Doxycyclin, ggf. neu aufgetretene unerwünschte Arzneimittelwirkungen der beiden Präparate informieren.